Maladies à prion: une possible solution?

Publié le par seven

Ce billet sera une sorte de court résumé d'un article qui vaut le coup d'être détaillé. Mais si ce soir je commence, couchée je ne suis pas. (C'est Maître Yoda qui s'est emparé de moi. Délire du moment, ça passera).

Si je vous dit protéine prion, vous situez à peu près? Maladie de Creutzfeld Jacob, alors? de la Vache folle? Caaaaaaaaaaaaaa y est!!!  Tilt!

Question traitement, c'est plutôt le désert. Non, ne vous réjouissez pas trop vite, je ne vais pas annoncer que le remède miracle est sur le point d'être commercialisé, et même ne serait-ce que mis au point. Vous l'auriez déjà appris par les ondes...Mais le travail de Mallucci (1) et al paru dans le dernier numéro de Neuron est bien intéressant.

Rappel des faits. La protéine prion ou Prpc  est une protéine normale, probablement essentielle dans le cerveau. Elle serait ainsi impliquée dans la neurogénèse, certains processus de mémorisation etc. Cependant, il existe une isoforme, donc « presque pareille » PrpSc,  pathogène, capable une fois à l'intérieur de la cellule, de se répliquer énormément en utilisant la voie de synthèse protéique normale, de déformer la protéine normale et de se déposer partout dans le cerveau. Ceci va avoir comme conséquences au niveau cellulaire,  des altérations cellulaires fonctionnelles, puis morphologiques, et enfin la mort de cette cellule. D'où les manifestations cliniques qui s'aggraveront progressivement, conduisant au décès.

Les auteurs ont utilisé types des souris transgéniques. La manipulation vise à permettre le contrôle de l'expression de la protéine prion. 

1)      Le premier groupe de souris n'a que cette modification.

2)     Le second a en plus un gène qui permettra l'arrêt de la production de prion vers 9 semaines de vie.

Ils ont regardé les conséquences comportementales et mnésiques in vivo, histologiques et fonctionnelles in vitro chez ces deux lignées après inocculation de prion pathogène. En fait, ils avaient déjà montré qu'à 8 semaines, au niveau histologique, il n'y a pas encore de perte neuronale, mais uniquement des modifications morphologiques : une « spongiose », (la cellule gonfle en gros) et fonctionnelles (présynaptiques, ça ils le montrent dans ce papier). Chez les souris qui continuent à exprimer PrpSc et Prpc , l'évolution se poursuit, (avec dépôt de protéine anormale partout, mort cellulaire etc),  et aboutit au décès en 13 semaines. Par contre, lorsque cette synthèse s'arrête à 9 semaines, chez les mutantes du groupe 2, la spongiose régresse et les souris survivent longtemps.

 

Et dans ce papier, donc, ils ont observé que les premières anomalies comportementales sont contemporaines de l'apparition des altérations morphologiques et fonctionnelles cellulaires. Or je vous rappelle que celles-ci sont réversibles !

Et bien au niveau comportemental, c'est pareil : les troubles du comportement et de la mémoire apparaissent très précocement, en même temps que les altérations morphologiques et fonctionnelles cellulaires, et régressent comme celles-ci dans le groupe 2 !!!

 

Si on résume,

        1) Les symptômes cliniques de cette maladie apparaissent précocément, avant le stade des lésions quantitatives : lorsqu'on ne trouve que des altérations qualitatives neuronales. Or celles-ci sont réversibles. On peut donc espérer qu'en identifiant les malades au stade initial, il serait possible de véritablement les guérir !

        2) De plus, le problème du rôle physiologique de la protéine prion fait hésiter avant d'inhiber sa production. Aucun effet délétère n'a été observé, en tous cas en ce qui concerne les tests employés. Ceci incite donc à chercher des thérapeutiques qui ciblent spécifiquement cette protéine: avant, pendant ou après sa synthèse.

Bien sûr, en pratique, c'est plus compliqué. Justement parce que les signes précoces de la maladie sont discrets. De plus, il faudrait regarder de plus près quelles sont les effets de l'inhibition de synthèse de la protéine prion, qui est je le redis essentielle semble-t-il. Et Accessoirement, on ne sait pas encore faire ce genre de manipulation génétique chez l'homme, et  aucun traitement anti-prion n'est disponible.

N'empêche : petit à petit, l'oiseau fait son nid. Qui veut aller loin ménage sa monture, etc etc... 

Bref, à suivre !

(1) Targeting cellular Prion Protein reverses early cognitive deficits and neurophysiological dysfunction in Prion-infected mice. Mallucci et al. Neuron. 2007. (53) 325-335.

(2) C'est malin. Il est pas d'heure. Vais être toute naze demain. Enfin tout à l'heure...

 

Publié dans Patho Neuro

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